Libération de la tutelle perse pour les uns, changement de maître pour les autres : la conquête d'Alexandre modifie profondément la situation politique de l'Anatolie à partir de 334 av. J.-C. La mise en place de nouveaux États après sa mort, l'émergence de royaumes indigènes hellénisés au nord et à l'est, le maintien de rares cités indépendantes, les invasions galates constituent autant de source de conflits, au point que la guerre paraît omniprésente dans l'histoire de l'Anatolie hellénistique. Mais les bouleversements politiques ne signent pas la mort de la cité grecque, qui parvient le plus souvent à trouver sa place dans le concerts des États hégémoniques : mais le modèle civique reste suffisamment enviable pour que de nombreuses communautés indigènes cherchent à obtenir des rois le statut privilégié de polis. L'irruption de Rome dans les affaires d'Asie Mineure au début du IIe siècle, modifie encore une fois la situation. Le cycle d'exploitation qui s'ouvre après la création de la province d'Asie entraîne des violences sans fin (guerres de Mithridate) qui laissent les cités exsangues à la veille de la bataille d'Actium en 31 av. J.-C.